Lo studio Roche è fallito

La clearance della placca inferiore al previsto per il farmaco dell’azienda gantenerumab suggerisce la ragione dei risultati negativi della sperimentazione clinica.

Per anni, un dibattito ha infuriato tra i ricercatori sulla malattia di Alzheimer. La rimozione di grumi di una proteina appiccicosa chiamata amiloide-beta dal cervello potrebbe rallentare il declino mentale e fisico dei pazienti?

Il successivo fallimento dei test in fase avanzata dei farmaci mirati all’amiloide nell’ultimo decennio ha eroso la fiducia in questa cosiddetta “ipotesi dell’amiloide”. Tuttavia, i recenti risultati di uno studio presentati questa settimana alla conferenza annuale Clinical Trials in Alzheimer’s Disease potrebbero aver in qualche modo invertito la tendenza.

I dati costantemente positivi di un ampio studio su lecanemab, il farmaco di Eisai e Biogen, sono stati il momento clou dell’incontro, rafforzando la dichiarazione di successo delle aziende due mesi fa. Ma controintuitivamente, i risultati negativi per il farmaco anti-amiloide gantenerumab di Roche potrebbero rivelarsi un altro importante dato.

Lo studio Roche

Il fallimento di Gantenerumab negli studi GRADUATE I e II è stato rivelato da Roche all’inizio di questo mese, quindi c’era poca suspense sul fatto che il produttore di farmaci svizzero si sarebbe unito a Eisai nella corsa per ottenere l’approvazione normativa del prossimo farmaco anti-amiloide.

Ciò che non si sapeva era quanto strettamente l’effetto di gantenerumab sull’amiloide fosse tracciato con misure di cognizione e funzione. Questi dati potenzialmente avrebbero potuto sollevare domande per il lecanemab e un altro farmaco chiamato donanemab di Eli Lilly, dato che erano visti come più potenti eliminatori di amiloide.

La risposta arriverà come sollievo per gli aspiranti rivali di Roche. Dopo un anno di trattamento, gantenerumab ha ridotto solo della metà il carico di amiloide nei pazienti, così come i progettisti degli studi si aspettavano sulla base di ricerche precedenti, ha affermato il ricercatore Randall Bateman, professore di neurologia alla Washington University di St. Louis, che ha contribuito a condurre gli studi.

Inoltre, circa la metà dei pazienti con gantenerumab del previsto è risultata negativa per l’amiloide nel corso dello studio. Quasi nessuno è risultato negativo dopo un anno di trattamento e solo circa un quarto dopo più di due anni, hanno rivelato i ricercatori.

I dati

I dati per lecanemab e donanemab presentati al CTAD, nel frattempo, hanno mostrato una maggiore clearance dell’amiloide, contribuendo a rafforzare la fiducia in questi farmaci.

Bateman ha anche indicato un’analisi post-studio condotta dai ricercatori sugli studi di Roche che ha suggerito risultati migliori

per i partecipanti allo studio che avevano riduzioni più elevate di amiloide, sebbene questa scoperta non fosse statisticamente conclusiva.

Presi insieme ai dati di altri studi, i risultati di gantenerumab dovrebbero aiutare i ricercatori mentre cercano di ottimizzare le terapie disponibili e svilupparne di nuove, ha affermato Bateman.

“Vedo questo come uno dei pezzi essenziali mancanti del puzzle per capire come trattare in modo ottimale lungo questo percorso per la rimozione dell’amiloide”, ha detto.

Questo punto di vista è stato condiviso da Pierre Tariot, direttore del Banner Alzheimer’s Institute di Phoenix. “Questo sta iniziando a suggerire che è necessaria un’effettiva riduzione dell’amiloide per ottenere benefici clinici”, ha scritto in una e-mail a BioPharma Dive. “Questo da solo è un contributo utile.”

Le motivazioni

Ma non è esattamente chiaro perché gantenerumab abbia sottoperformato le previsioni scientifiche di Roche, sebbene ci siano diverse ipotesi. Il farmaco è uno dei pochi trattamenti mirati all’amiloide che viene somministrato per via sottocutanea anziché per via endovenosa e nello studio ha avuto un periodo di 36 settimane prima della dose massima, due fattori che avrebbero potuto limitarne l’efficacia.

“Dobbiamo capire perché l’abbassamento dell’amiloide è stato inferiore al previsto”, ha scritto Tariot.

Mentre i dati della sperimentazione al CTAD suggeriscono che maggiore è la riduzione dell’amiloide, migliore è il risultato, i farmaci sembrano rallentare solo modestamente il declino cognitivo, non arrestarlo o invertirlo. Nello studio di lecanemab – il primo risultato chiaramente positivo di uno studio in fase avanzata per un farmaco anti-amiloide – il trattamento ha rallentato il declino del 27% rispetto a un placebo nell’arco di 18 mesi, una deviazione relativamente piccola nel decorso ancora inesorabile della malattia.

Potrebbero essere necessarie combinazioni di farmaci o nuovi bersagli farmacologici per fornire maggiori benefici, ha affermato Howard Fillit, co-fondatore dell’Alzheimer’s Drug Discovery Foundation.

“I dati misti mostrano che mentre gli anti-amiloidi sono un punto di partenza promettente, avremo bisogno di una combinazione di farmaci mirati a diversi bersagli informati dalla biologia dell’invecchiamento per trattare efficacemente questa malattia”, ha affermato in una dichiarazione scritta.

Anche con il successo di lecanemab, è improbabile che CTAD metta fine al dibattito sull’ipotesi dell’amiloide. Invece, i risultati divergenti dello studio potrebbero stimolare un’analisi più precisa dei diversi tipi di amiloide e come la loro rimozione potrebbe aiutare.

“Non mi sento a mio agio nel dire che abbiamo stabilito la maternità surrogata dell’amiloide”, ha detto Chris Van Dyck, direttore del Centro di ricerca sull’Alzheimer di Yale, riferendosi all’idea che la clearance dell’amiloide sia predittiva del beneficio clinico.

“Sono a disagio con l’amiloide come una cosa unitaria”, ha aggiunto Van Dyck, che ha guidato lo studio sul lecanemab. “Dobbiamo ancora pensare al sottotipi”.

La Redazione