Un gene per il trasporto aiuta le cellule tumorali aggressive a muoversi e diffondersi

I tumori sono generalmente più difficili da trattare quando si diffondono rapidamente, ma chiarire le basi molecolari di tali neoplasie aggressive potrebbe in futuro portare a nuovi farmaci per il trattamento di questi tumori. I ricercatori del Weizmann Institute of Science, in collaborazione con il National Cancer Institute, USA, e altre istituzioni, hanno ora rivelato un meccanismo che spiega la diffusione di un tipo particolarmente aggressivo di cancro al seno.

Lo studio

Lo studio è iniziato con un’analisi computazionale su larga scala dei dati provenienti da diversi database, comprese le informazioni sulla sopravvivenza dei pazienti e sui geni che sono eccessivamente attivi nei tumori a rapida diffusione. Gli scienziati hanno stilato un elenco di circa 20 geni, su circa 25.000, di cui i tumori al seno più aggressivi sembravano aver bisogno per diffondersi. I primi due sono i geni che svolgono un ruolo nella divisione cellulare e servono già come bersagli per i farmaci antitumorali. Ma il terzo ha perplesso i ricercatori: ha codificato una proteina chiamata NUP93, uno dei numerosi componenti dei pori, o tunnel di sorta, nell’involucro che racchiude il nucleo di una cellula.
I ricercatori hanno scoperto che NUP93 era presente in quantità anormalmente grandi nei pazienti con cancro al seno con i record di sopravvivenza più scarsi. Con il progredire della malattia, i genomi di alcuni di questi pazienti sono arrivati ​​a contenere due o tre copie del gene per NUP93 invece del solito. Sorprendentemente, molti di questi pazienti avevano tumori che non erano sensibili agli estrogeni. Tali tumori, che costituiscono circa un terzo di tutti i tumori al seno, sono particolarmente difficili da trattare perché mancano dei recettori degli estrogeni presi di mira dai farmaci antitumorali ormonali.

Le parole del Prof. Yosef Yarden

“Capire cosa guida tali tumori è particolarmente cruciale perché attualmente i nostri mezzi per curarli sono limitati”, afferma il Prof. Yosef Yarden del Dipartimento di regolazione biologica di Weizmann, che ha guidato il team di ricerca.
Conducendo esperimenti di laboratorio che imitavano ciò che accade nel corpo umano, il team ha confermato che esiste davvero una connessione tra grandi quantità di NUP93 e l’aggressività del cancro. Le cellule del tessuto mammario sono rimaste stazionarie quando sono state geneticamente modificate per non produrre affatto NUP93; al contrario, le cellule progettate per contenere diverse copie del gene e, di conseguenza, alti livelli della proteina NUP93, diventano estremamente mobili, in modo simile alle cellule tumorali metastatiche che si diffondono agli organi distanti. Negli esperimenti sui topi, le cellule con grandi quantità di NUP93 si diffondono ai polmoni, a differenza delle cellule prive della proteina. Anche senza modificare il numero di geni, i ricercatori hanno scoperto che potrebbero ridurre la mobilità delle cellule introducendo forme mutanti di NUP93 nelle cellule.
Successivamente, gli scienziati hanno svelato il meccanismo con cui NUP93 svolge il suo triste ruolo nel cancro. Poiché questa

proteina forma un tunnel nella membrana nucleare, può consentire il passaggio di proteine ​​navetta chiamate importine, che, tra i loro carichi di carico, forniscono comandi di crescita e migrazione dal citoplasma al nucleo e quindi al DNA. In questo modo, il cancro ha accesso al genoma della cellula, sfruttandolo per i propri bisogni, vale a dire, aumentando la capacità della cellula di migrare e accelerandola in modo da diffondere la malattia.

“Il cancro ha bisogno di un’autostrada diretta al nucleo, in modo che i segnali di crescita dall’esterno possano raggiungere rapidamente il genoma”, spiega Yarden. “Più tunnel NUP93 ci sono sulla strada, più velocemente possono viaggiare i segnali e maggiori sono le metastasi nel corpo del paziente”.
Poiché la metastasi è la principale causa di morte nei pazienti con cancro al seno, l’interruzione di questo processo è una strada promettente per lo sviluppo di potenziali terapie. Chiudere del tutto i tunnel NUP93, tuttavia, non è pratico, perché nelle cellule sane svolgono una serie di funzioni vitali, come trasmettere i segnali necessari per la guarigione delle ferite.

L’approccio degli scienziati Weizmann

Gli scienziati Weizmann hanno quindi provato un approccio diverso: impedire ai veicoli di consegna, le importine, di caricare il carico mortale, ovvero i comandi che aumentano la mobilità della cellula. Negli esperimenti con i topi, piccoli peptidi che bloccavano le importine specifiche e rilevanti hanno notevolmente ridotto la capacità delle cellule di migrare e di causare metastasi. Questi risultati possono fornire un punto di partenza per lo sviluppo di una terapia che potrebbe un giorno rendere possibile il trattamento dei tumori al seno più aggressivi anche in fase avanzata.
I partecipanti allo studio includevano il Prof. Eytan Ruppin e il Dr. Joo Sang Lee del National Cancer Institute, USA; Dr. Nishanth Belugali Nataraj, Dr. Ashish Noronha, Dr. Soma Ghosh, Arunachalam Sekar, Dr. Binyamin Zuckerman, Dr. Moshit Lindzen, Dr. Emilio Tarcitano, Dr. Swati Srivastava, Diana Drago-Garcia, Prof. Igor Ulitsky e Prof. Rony Seger del Dipartimento di regolazione biologica di Weizmann; Dr. Harsha Raj Mohan Raju, Prof. Sima Lev e Prof. Tamar Geiger del Dipartimento di Biologia cellulare molecolare di Weizmann; il Dott. Michael Selitrennik dell’Università di Tel Aviv; Il Dr. Ido Livneh e il Prof. Aaron Ciechanover del Technion – Israel Institute of Technology; e il Dr. Oscar Rueda e il Prof. Carlos Caldas dell’Università di Cambridge.

La Redazione