L‘esito finale della lite sui brevetti, iniziata nel 2016, potrebbe significare milioni di dollari in royalties per il vincitore, se e quando le terapie basate su CRISPR arriveranno sul mercato. Ma la controversia mostra pochi segni di fine e la proprietà intellettuale intorno CRISPR sta diventando più complesso. Gli uffici brevetti di altri paesi hanno preso decisioni diverse su chi ha inventato cosa. Altre parti sono entrate nella battaglia, contestando la proprietà dei primi brevetti CRISPR-Cas9 fondamentali. E i brevetti sulla tecnologia relativa a CRISPR sono proliferati con lo sviluppo di nuove tecniche.
“Questo potrebbe andare avanti per anni”, ride Catherine Coombes, un consulente in brevetti nello York, Regno Unito, ufficio dello studio legale di proprietà intellettuale Murgitroyd. “Molti anni.”
Disputa sulla scoperta
Il caso di brevetto in questione ha messo l’uno contro l’altro due gruppi di ricerca di alto profilo. Uno, guidato dal biologo molecolare Feng Zhang del Broad Institute del MIT e di Harvard a Cambridge, Massachusetts, ha vinto diverse decisioni chiave dall’Ufficio brevetti e marchi degli Stati Uniti (USPTO).
L’altro team comprende la biochimica Jennifer Doudna dell’Università della California, Berkeley, e la microbiologa Emmanuelle Charpentier, che ha iniziato il suo lavoro su CRISPR all’Università di Vienna. Nel 2020, Doudna e Charpentier hanno condiviso il Premio Nobel per la Chimica per aver scoperto l’editing genetico CRISPR-Cas9, ma i brevetti e i premi Nobel non sono necessariamente giudicati in base agli stessi criteri.
Il team di Berkeley
Il team di Berkeley (abbreviato in CVC nell’ultima decisione dell’USPTO) ha depositato il suo brevetto originale nel 2012, pochi mesi prima del Broad Institute. Ma a quel tempo, l’USPTO ha concesso i brevetti sulla base di chi è stato il primo a inventare una tecnologia, piuttosto che chi è stato il primo a depositare il brevetto, e le due squadre hanno discusso per anni su chi inizialmente ha sviluppato l’editing genetico CRISPR-Cas9. (L’USPTO ha cambiato le sue procedure nel 2013 e gli Stati Uniti, come gran parte del resto del mondo, ora rilasciano brevetti in base a chi deposita per primo la domanda.)
Ora ci sono più di 11.000 famiglie di brevetti sulle tecnologie relative a CRISPR, secondo la società di business intelligence Centredoc di Neuchâtel, in Svizzera. Ma i brevetti iniziali depositati dai team CVC e Broad sono considerati ampi e fondamentali: molte aziende che desiderano vendere prodotti come terapie o colture realizzate con l’editing genetico CRISPR-Cas9 potrebbero dover ottenere licenze a prescindere dalla squadra che vince questi combattimenti.
“Ha senso il motivo per cui c’è stata così tanta attenzione su questi brevetti: la tecnologia è così importante”, afferma Daniel Lim, un contenzioso in materia di brevetti presso lo studio legale Kirkland & Ellis International a Londra. “Ma c’è molto di più di questa, caratteristica isolata e davvero unica del vecchio sistema legale statunitense: c’è un intero mondo là fuori”.
USPTO
Nel corso degli anni, l’USPTO si è più volte pronunciato a favore del Broad, ma il team del CVC ha sollecitato un’altra valutazione dei brevetti che coprono quella che sarà probabilmente l’applicazione più redditizia dell’editing genetico: la modifica dei genomi negli eucarioti, un gruppo di organismi che include esseri umani e raccolti. Sia CVC che Broad hanno affermato di essere stati i primi ad aver adattato l’editing genetico CRISPR-Cas9 per l’uso negli eucarioti e il caso ha comportato un’analisi approfondita dei quaderni di laboratorio e delle e-mail per capire quando ogni team ha ottenuto il successo. Il 28 febbraio, l’USPTO ha stabilito che il Broad è arrivato per primo, potenzialmente nel giro di poche settimane.
Trattamenti sperimentali
Anche se la decisione è valida, potrebbe passare del tempo prima che il Broad possa guadagnare molto in royalties. Nessuna terapia umana basata su CRISPR è stata ancora approvata, sebbene molte stiano lavorando alla pipeline. Il 28 febbraio, Intellia Therapeutics a Cambridge, Massachusetts, ha annunciato che il suo trattamento sperimentale CRISPR-Cas9 per una condizione rara chiamata amiloidosi da transtiretina ha ridotto la produzione di una proteina errante fino al 93%, con effetti che si protraggono per almeno un anno. Ed entro la fine del 2022, un team di due società – CRISPR Therapeutics, di Cambridge e Zug, Svizzera, e Vertex Pharmaceuticals di Boston, Massachusetts – prevede di presentare domanda per l’approvazione alla Food and Drug Administration degli Stati Uniti per la sua anemia falciforme sperimentale trattamento basato su CRISPR–Cas9.
Entrambi questi team hanno concesso in licenza brevetti da CVC, piuttosto che da Broad. Ciò significa che alla fine potrebbero dover raggiungere un accordo con quest’ultima squadra, che potrebbe avere diritto a una parte dei profitti dei trattamenti.
Ciò non deve ritardare il progresso delle terapie, afferma l’analista Geulah Livshits di Charden, una banca di investimento sanitaria a New York. Due società hanno rivendicato i diritti di brevetto sulla nanoparticella lipidica che Moderna Therapeutics a Cambridge, nel Massachusetts, ha utilizzato per racchiudere il suo vaccino COVID-19 a base di mRNA. Ma quella disputa in corso non ha impedito al vaccino di raggiungere il mercato, osserva Livshits.
Il panorama dei brevetti CRISPR-Cas9
Il panorama dei brevetti CRISPR-Cas9 rimane poco chiaro, aggiunge. CVC potrebbe presentare ricorso contro la decisione dell’USPTO in un tribunale federale dei brevetti, ma è improbabile che il caso arrivi fino alla Corte Suprema degli Stati Uniti, afferma Kevin Noonan, presidente del gruppo di biotecnologie e prodotti farmaceutici presso lo studio legale McDonnell Boehnen Hulbert & Berghoff in Chicago, Illinois. “Non ci sono grandi questioni politiche qui che la corte deve affrontare”, dice.
È anche possibile che né CVC né Broad raccoglieranno i frutti dei brevetti fondamentali CRISPR-Cas9. Entrambi stanno affrontando sfide su questi brevetti di altre due società: ToolGen a Seoul e Sigma-Aldrich, ora di proprietà di Merck a Darmstadt, in Germania.
Unione Europea
E nell’Unione Europea, i principali brevetti CRISPR-Cas9 nel portafoglio di Broad sono stati eliminati del tutto a causa della mancanza di documenti. Nel corso della finalizzazione dei suoi brevetti, il team di Broad ha deciso di eliminare uno dei suoi inventori dal deposito, ma ha trascurato di ottenere l’approvazione scritta da lui, un requisito nel sistema dell’UE. Di conseguenza, CVC ha il sopravvento in Europa. “L’Europa è andata in una direzione completamente diversa rispetto agli Stati Uniti”, afferma Coombes, “il che rende le cose interessanti dal punto di vista delle licenze”.
Alternative all’editing genetico
Le aziende ora hanno anche la possibilità di evitare del tutto questi brevetti utilizzando diversi sistemi CRISPR. Tali sistemi si trovano naturalmente in molti batteri e archei e possono avere varie proprietà. Negli ultimi due anni, afferma Fabien Palazzoli, analista di brevetti senior presso Centredoc, c’è stato un drammatico aumento del numero di domande di brevetto che rivendicano nuovi test diagnostici per virus e batteri, forse stimolati dalla pandemia di COVID-19.
Relativamente pochi di questi usano CRISPR–Cas9, dice; invece, usano enzimi alternativi come Cas13 o Cas14, che è straordinariamente piccolo e facile da trasportare nelle cellule umane. I laboratori hanno anche progettato nuovi enzimi associati a CRISPR, come gli editor di base, che sono più in grado di apportare modifiche specifiche. Le domande di brevetto sugli editori di base raddoppiano ogni anno, dice Palazzoli, e ora superano le 730.
Sullo sfondo di così tante attività, ci vorranno anni prima che diventi chiaro quanto valgono i brevetti CVC e Broad originali, afferma Coombes. “Non credo che CRISPR-Cas9 sia l’essere tutto e finire tutto”, dice. “C’è ancora molto in palio”.
La Redazione